【項(xiàng)目簡(jiǎn)介】

抗雄激素藥物治療是中晚期前列腺癌的首選治療方式，但在治療過(guò)程中大部分患者會(huì)逐漸發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），并且90%CRPC患者會(huì)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。CRPC耐藥及骨轉(zhuǎn)移問題是前列腺癌臨床治療痛點(diǎn)，也是抗前列腺癌藥物百億市場(chǎng)的焦點(diǎn)。本課題組前期首次揭示整合素αvβ3受體與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用介導(dǎo)的促進(jìn)抗雄激素藥物耐藥及骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制，并基于虛擬篩選、表面等離子共振技術(shù)及結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)了具有抗前列腺癌活性的新型αvβ3抑制劑—C19-9。C19-9對(duì)恩雜魯胺耐藥22Rv1細(xì)胞系IC50為0.47μM，明顯抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移細(xì)胞的遷移和粘附，并對(duì)腫瘤類器官誘導(dǎo)的血管新生具有顯著性的抑制作用。安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，腹腔注射30mg/kg高劑量C19-9未產(chǎn)生毒副作用。在人前列腺癌皮下移植瘤裸鼠模型中，C19-9在3mg/kg及1mg/kg給藥劑量下的抗前列腺癌效果顯著優(yōu)于恩雜魯胺（10mg/kg）。

【應(yīng)用范圍】

 以上結(jié)果表明，具有新穎結(jié)構(gòu)、高親和力的αvβ3抑制劑C19-9對(duì)前列腺癌耐藥、骨轉(zhuǎn)移及血管新生的發(fā)生發(fā)展均有明顯抑制作用，有望成為CRPC的新型治療藥物。

【項(xiàng)目階段】

(1) 創(chuàng)新性：“First in Class”藥物，目前尚無(wú)αvβ3抑制劑上市用于腫瘤治療。該靶點(diǎn)藥物具有多重作用，既能抑制腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移，又能抑制血管新生，還具有免疫調(diào)節(jié)作用。

(2) 產(chǎn)品替代性：①目前恩雜魯胺占有前列腺癌的主要市場(chǎng)。C19-9不僅有良好的安全性，而且體內(nèi)外抗前列腺癌活性優(yōu)于恩雜魯胺。②無(wú)潛在耐藥性：恩雜魯胺等AR受體拮抗劑長(zhǎng)期使用，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，而基于膜受體αvβ3開發(fā)的小分子抑制劑無(wú)潛在耐藥性。③抑制骨轉(zhuǎn)移：長(zhǎng)期使用AR受體拮抗劑，會(huì)誘發(fā)骨轉(zhuǎn)移，而αvβ3抑制劑可以抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而且即使發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，也能減少骨轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展。④促進(jìn)免疫治療：C19-9可以通過(guò)下調(diào)IDO表達(dá)以及促進(jìn)免疫激活細(xì)胞因子表達(dá)，從而激活免疫系統(tǒng)，提高免疫治療效果。

【知識(shí)產(chǎn)權(quán)】

 已申請(qǐng)多項(xiàng)專利：

(1) 一種吲唑酰肼類化合物及其應(yīng)用/專利申請(qǐng)?zhí)枺?02110183297.X

(2) 虛擬篩選化合物作為整合素蛋白αvβ3拮抗劑的應(yīng)用及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用/專利申請(qǐng)?zhí)枺?202110183291.2

(3) 吲唑酰肼類化合物在制備抗腫瘤血管新生藥物中的應(yīng)用/專利申請(qǐng)?zhí)枺?202110527703.X

(4) INDAZOLE HYDRAZIDE COMPOUND AND APPLICATION THEREOF，PCT專利：PCT/CN2021/133467